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Science子刊:阿尔茨海默病其实是一种双朊病毒疾病
发布日期:2019-06-11

Science子刊:阿尔茨海默病其实是一种双朊病毒疾病

2019年5月30日讯/BIOON/---在一项新的研究中,来自美国加州大学旧金山分校等研究机构的研究人员发现对阿尔茨海默病病理学至关重要的两种蛋白作为朊病毒(prion)---结构异常的蛋白通过迫使正常蛋白呈现相同的错误折叠形状而像传染病一样在组织中传播---发挥作用。

利用新的实验室测试方法,他们能够检测和测量75名阿尔茨海默病患者死后大脑组织中β淀粉样蛋白(Aβ)和tau蛋白的特定自我增殖的朊病毒形式。 一项引人注目的发现是这些朊病毒在人类大脑样本中的较高水平与这种疾病的早期发病形式和死亡年龄越早密切相关。

相关研究结果近期发表在ScienceTranslationalMedicine期刊上,论文标题为“Aβandtauprion-likeactivitiesdeclinewithlongevityintheAlzheimer’sdiseasehumanbrain”。

图片来自Prusinerlab/UCSFInstituteforNeurodegenerativeDiseases。 阿尔茨海默病目前的定义是基于大脑中称为淀粉样蛋白斑和tau缠结物的有毒蛋白聚集物的存在,伴有认知衰退和痴呆。

但是通过清除这些毒性蛋白聚集物来治疗这种疾病的尝试并未取得成功。 这项新的研究提供的关于活跃的Aβ和tau朊病毒能够促进这种疾病产生的新证据可能导致人们探究直接靶向朊病毒的新疗法。

论文共同通讯作者、加州大学旧金山分校神经退行性疾病研究所主任StanleyPrusiner博士说道,“我认为这毫无疑问地表明Aβ和tau都是朊病毒,而且阿尔茨海默病是一种双朊病毒疾病,在这种疾病中,这两种不好的蛋白一起破坏了大脑。

朊病毒水平也与患者寿命有关,这一事实应当会改变我们开发针对这种疾病的治疗方法的思考方式。 我们需要彻底改变阿尔茨海默病的研究方法,这就是这篇论文所做的。

这篇论文可能会代表着阿尔茨海默病研究的一个重大变化。 ”朊病毒是一种蛋白的错误折叠版本,能够通过强迫这种蛋白的正常拷贝呈现出相同的自我增殖的错误折叠形状而像传染病一样传播。 最初的朊病毒蛋白PrP在20世纪80年代由Prusiner鉴定为克雅氏病(CreutzfeldtJakobDisease,CJD)和海绵状牛脑病(也称为疯牛病)的病因,它通过食用受PrP朊病毒污染的肉类和骨粉而传播。 这是首次发现一种疾病不是通过或病毒等有机体而是通过一种传染性蛋白质感染人类导致的。 1997年,Prusiner因这一发现获得了诺贝尔奖。

Prusiner及其同事们长期以来一直怀疑PrP不是唯一能够作为自我增殖朊病毒发挥作用的蛋白,并且不同类型的朊病毒可能导致由错误折叠蛋白的渐进性毒性累积引起的其他神经退行性疾病。

比如,阿尔茨海默病是由逐渐地将脑细胞破坏在整个大脑中扩散的Aβ斑块和tau缠结物导致的。 在过去十年中,加州大学旧金山分校和其他地方的实验室研究已开始显示患病大脑的淀粉样蛋白斑块和tau缠结物能够像PrP一样感染健康的大脑组织,不过感染速度要慢得多。

许多科学家一直不愿意接受Aβ和tau是自我增殖的朊病毒,而是将它们的传播称为“朊病毒样(prion-like)”,这是因为与PrP朊病毒不同的是,除非在高度控制的实验室研究中,否则它们不被认为具有传染性。 然而,近期的报道记录了罕见病例:患者接受源自人脑组织的生长激素治疗,或者接受大脑保护性硬脑膜移植,在中年时就开始出现Aβ斑块,这远远早于在没有疾病的人身上观察到这些斑块出现的时间。 Prusiner认为,这些结果表明Aβ和tau都是朊病毒,尽管它们比高度侵袭性的PrP朊病毒传播得更慢。

作为对这些争论的回应,Prusiner喜欢引用神经科学家BernardKatz在1969年的讲话:“有一种科学家,如果有选择的话,宁愿使用他的同事的牙刷而不是他自己的术语!”在这项新的研究中,这些研究人员将两项最近开发的实验室测试方法---一种在Prusiner实验室开发的新型Aβ检测系统和以前为加州大学旧金山分校教员如今为德克萨斯大学西南医学中心阿尔茨海默病与神经退行性疾病中心主任MarcDiamond博士之前开发的一种tau朊病毒测定方法---结合在一起,快速测量了人体组织样本中的朊病毒。

与之前可能需要数月才能揭示Aβ和/或tau朊病毒缓慢扩散的早期动物模型不同的是,这些基于细胞的测定方法在短短三天内就可测量传染性朊病毒水平,这就使得这些研究人员首次能够有效地定量确定tau和Aβ朊病毒在来自死后大脑样本的加工提取物中的水平。

在这项新的研究中,他们将这种技术应用于100多名死于阿尔茨海默病和其他神经退行性疾病的人的尸检大脑组织中。 在对来自阿尔茨海默病患者和死于其他疾病的患者的大脑样本进行比较的分析中,朊病毒活性与每种疾病中也已确立的独特蛋白病理学完全一致:在75种阿尔茨海默病大脑样本中,Aβ和tau朊病毒活性均升高了;在来自脑淀粉样血管病(cerebralamyloidangiopathy,CAA)患者的11种大脑样本中,仅观察到Aβ朊病毒的存在;在10种tau相关额颞叶变性(FTLD)大脑样本中,仅检测到tau朊病毒。 近期开发的另一种针对α-突触核蛋白朊病毒的生物测定法仅在7种来自突触核蛋白相关退行性疾病多系统萎缩症(MSA)患者的大脑样本中发现了这种传染性颗粒,即α-突触核蛋白朊病毒。